Nieuwe parkinsonbehandeling: het brein maakt zelf dopamine

Wereldwijd hebben miljoenen mensen de ziekte van Parkinson, maar een effectieve genezing is er nog altijd niet. De werking van standaardmedicatie neemt af na verloop van tijd. Wetenschappers van de Universiteit van Amsterdam (UvA) onderzoeken hoe ze de overgebleven neuronen meer dopamine kunnen laten aanmaken door nieuwe moleculen te ontwerpen die deze cellen activeren.

Het trillen, de stijfheid en de gedragsproblemen bij Parkinson zijn een direct gevolg van een sterke daling in de aanmaak van dopamine. Deze neurotransmitter, vaak het ‘gelukshormoon’ genoemd, speelt ook een centrale rol bij beweging en het geheugen.

De onderzoekers richten zich op het activeren van een receptor, Gucy2c. Deze receptor zet een enzym aan dat bepaalt hoe snel een cel dopamine kan aanmaken. Amerikaanse wetenschappers toonden bij muizen aan dat neuronen zonder deze receptor kwetsbaarder zijn voor stress. Door de receptor te activeren, zouden ze mogelijk beter tegen stress beschermd kunnen worden.

“Het zou een tweeledig mechanisme zijn: je maakt meer dopamine aan, wat de symptomen verlicht, en je beschermt ook de neuronen tegen afsterven,” legt Lars van der Heide uit, universitair hoofddocent Moleculaire Neurowetenschappen aan het Swammerdam Institute for Life Sciences. Hij leidt het onderzoek samen met Ioana Ilie, universitair docent Computationele Chemie aan het Van ‘t Hoff Institute for Molecular Sciences, en postdoctoraal onderzoeker Niki Paspali.

Het brein aanzetten tot meer dopamine

De standaardbehandeling voor Parkinson is levodopa. Deze stof kan de bloed-hersenbarrière passeren – een filter dat de hersenen afschermt van de meeste stoffen die in het bloed circuleren – en wordt in het brein omgezet in dopamine. Patiënten gewoon maar dopamine geven werkt niet, omdat dopamine de barrière niet kan passeren. Levodopa verlicht de symptomen, maar het effect neemt na verloop van tijd wel af.

Levodopa wordt normaal gesproken in neuronen aangemaakt. “Het verschil is dat het van buiten het brein komt, de bloed-hersenbarrière passeert en zich dan overal in het brein verspreidt. Het zit dus niet alleen in de neuronen die het nodig hebben. Als je de specifieke receptor gebruikt, zorg je ervoor dat dopamine wordt aangemaakt in de neuronen die het nodig hebben. Dat is het grote verschil,” verduidelijkt Van der Heide.

Symptomen van Parkinson worden meestal pas zichtbaar wanneer iemand 80% van zijn dopamineproductie kwijt is. De aanmaak van deze neurotransmitter in het brein staat daarom centraal bij de behandeling van de ziekte. De UvA-wetenschappers willen stimuleren wat er nog over is.

De juiste match vinden – met hulp van AI

Het vinden van het juiste molecuul is een ingewikkeld en tijdrovend proces. Dat begint met het ontwerpen van kandidaat-moleculen, een taak die Ilie op zich neemt. Omdat de structuur van de GUCY2C-receptor nog nooit in kaart is gebracht, gebruiken de wetenschappers AI-modellen om mogelijke molecuulstructuren te voorspellen.

De ontwerpfase verloopt in stappen. Honderdduizenden kandidaat-moleculen worden daarbij teruggebracht tot enkele tientallen. Vervolgens simuleren de wetenschappers hoe de overgebleven moleculen zich gedragen in combinatie met de receptor. Zo onderzoeken ze of de moleculen daadwerkelijk een stabiele binding kunnen vormen. Vaak blijkt dat niet het geval. “Soms valt het dimeer uit elkaar of schieten de moleculen weg. Dat laat meteen zien dat het geen goede binder is, ook al had de AI het als geschikte kandidaat aangemerkt”, vertelt Ilie. Volgens haar kunnen de modellen nog niet volledig nabootsen hoe moleculen bewegen en op elkaar inwerken.

De ontwerpen die de laatste selectieronde halen, gaan naar het lab van Van der Heide. Daar worden ze getest. De resultaten vormen vervolgens de input voor een nieuwe ontwerpronde. Zo ontstaat een terugkoppelingslus waarin berekeningen en experimenten elkaar steeds verder aanscherpen. Beide onderzoekers verwachten dat er meerdere rondes nodig zijn voordat ze het juiste molecuul vinden.

“Waarschijnlijk leren we meer van de dingen die niet werken dan van de dingen die wel slagen”, zegt Van der Heide. “Juist die mislukkingen geven ons belangrijke aanwijzingen over hoe dit systeem werkt en hoe we het kunnen verbeteren.”

Van der Heide, Ilie en Paspali aan het werk in het lab. – © UvA

Hoe nuttig is AI?

Hoe waardevol kunnen AI-modellen zijn bij de ontwikkeling van geneesmiddelen? “AI kan niet toveren,” zegt Ilie. Volgens de onderzoeker kunnen deze modellen wetenschappers helpen het systeem te begrijpen, zelfs als ze falen, omdat onderzoekers zo leren waar de knelpunten en beperkingen liggen.

“Je moet ze met een korreltje zout nemen en de nodige validatie uitvoeren om zeker te weten dat ze echt iets betekenen,” voegt ze toe.

De overlevers harder laten werken

De UvA-onderzoekers pleiten ervoor meer te doen met de weinige hersencellen die nog over zijn. Maar is het een goed idee om de resterende neuronen harder te laten werken? Van der Heide wijst erop dat uit wetenschappelijke literatuur blijkt dat meer dopamine in cellen tot toxiciteit kan leiden.

“Het bijzondere is dat activering van deze receptor mogelijk ook beschermende processen in gang zet die de schadelijke effecten tegengaan. Zo zouden de neuronen behouden kunnen blijven”, zegt hij. Hij legt uit dat dopamineneuronen al tien tot twintig jaar vóór het optreden van de eerste klinische symptomen beginnen af te sterven. Met een betrouwbare biomarker zou een behandeling al in deze vroege, symptoomvrije fase kunnen beginnen. Mogelijk is dan minder medicatie nodig om de ziekte af te remmen.

De Amsterdamse onderzoekers hebben de receptor al geactiveerd in een muismodel voor Parkinson. Het effect vergeleken ze met dat van levodopa, het standaardmedicijn tegen de ziekte. Binnen twee weken verbeterden de motorische symptomen van de muizen even sterk als bij behandeling met levodopa. Dat effect hield drie weken aan. Er was echter een belangrijk probleem: de stof moest rechtstreeks in de hersenen worden toegediend en is daardoor niet geschikt voor gebruik bij patiënten. Daarom zoekt het team naar betere kandidaat-moleculen.

De kracht van multidisciplinariteit

Een bruikbaar molecuul is nog jaren verwijderd. Ilie wijst erop dat er een reden is dat de ontwikkeling van geneesmiddelen decennia duurt. Een multidisciplinaire samenwerking zoals die tussen de twee afdelingen is daarbij essentieel.

“In het begin voelde het alsof we niet dezelfde taal spraken,” zegt Ilie. Dat is veranderd, en beiden zien de aanpak als overdraagbaar: naar Alzheimer, of naar elke ziekte waarvoor een molecuul ontworpen moet worden.

“De AI-revolutie maakt dit soort samenwerkingen steeds gebruikelijker,” zegt Van der Heide. “Maar wat mij betreft zou het nog veel vaker moeten gebeuren.”