Deze hoogleraar ontwerpt moleculen tegen uitzaaiing kanker

Het aantal Nederlanders met de diagnose kanker ligt momenteel op ruim 900.000. Volgens KWF Kankerbestrijding stijgt dit de komende zeven jaar verder naar 1,4 miljoen. Wat kanker vooral dodelijk maakt, is uitzaaiing. Hermen Overkleeft, hoogleraar bio-organische synthese aan de Universiteit Leiden, ontwierp een molecuul dat de weefselstructuur om een tumor heen steviger houdt, zodat tumorcellen minder makkelijk uitzaaien. Hij richtte met collega’s een startup op: AVIGI Therapeutics. “We hebben onze kennis vastgelegd in een patent en zijn druk bezig met testen.” 

Door uitzaaiingen wordt kanker moeilijker te behandelen en neemt de kans op overlijden sterk toe. Bij een uitzaaiing maken tumorcellen zich los en via weefsels en bloedvaten bereiken ze andere plekken in het lichaam. Dat lukt pas als ze zich een weg kunnen banen door de tussencelruimte van weefsels. Die ruimte is normaal stevig, mede dankzij lange ketens van suikermoleculen, zoals heparan sulfaat.

Tumorcellen maken veel van een enzym genaamd heparanase aan, dat heparan sulfaat afbreekt en zo het weefsel zachter en beter doordringbaar maakt. Daardoor kunnen kankercellen makkelijker uitzaaien. Door heparanase te blokkeren, kan dat proces worden vertraagd. Overkleeft ontwerpt moleculen die dat doen. 

Decennia aan ervaring leiden tot innovatie

Eerst even terug in de tijd. Voor de hoogleraar begon de basis voor zijn werk tientallen jaren geleden. De studiekeuze na de middelbare school was snel gemaakt — het moest in ieder geval iets met bèta worden. Overkleeft koos voor chemie en dook in de wereld van moleculen. Dertig jaar geleden promoveerde hij aan de Universiteit van Amsterdam. Niet lang daarna vertrok hij naar de prestigieuze Harvard Medical School, waar hij werkte in een toonaangevende onderzoeksgroep op het gebied van immunologie, celbiologie en biochemie. “Daar begon ik te begrijpen wat er op moleculair niveau écht in een cel gebeurt.” Sinds 2001 is hij hoogleraar bio-organische chemie in Leiden.

Enzymen vangen met ‘nep-moleculen’

Al jaren richt de hoogleraar zich op het ontwerpen van biologisch actieve moleculen. Samen met collega’s uit Leiden en structuurbiologen uit York ontwikkelde Overkleeft in 2020 het molecuul dat uitzaaiingen moet remmen. Hij legt uit: “Het gaat om een ‘lookalike’ van het natuurlijke substraat. Heparanase, het enzym dat een rol speelt in het losmaken van tumorcellen, denkt deze molecuul te kunnen afbreken. Maar zodra heparanase toehapt, zit het vast en stopt het met werken.”

Aan het synthetische molecuul koppelen de onderzoekers ook een zogenaamd ‘moleculair lampje’ dat fluoresceert en zo het heparanase enzym zichtbaar maakt op het moment dat het eraan bindt. “Zo kunnen we precies zien waar het enzym de suikerketens afbreekt. Dat helpt ons beter te begrijpen hoe heparanase werkt.”

Potentieel minder bijwerkingen

Het grote voordeel van de ‘lookalike’ is dat het geen andere processen in het lichaam verstoort. Overkleeft: “Heparan sulfaat is een natuurlijke suikerketen in ons lichaam die belangrijke functies heeft, zoals het regelen van bloedstolling. Heparanase breekt deze suikerketens af. Omdat heparan sulfaat zo belangrijk is in het lichaam, kun je het niet zomaar nabootsen. Klassieke stoffen die erop lijken, blokkeren wel heparanase, maar bootsen óók andere functies van heparan sulfaat na — juist op momenten dat dat niet gewenst is. Daarom maakten we een klein, synthetisch molecuul dat lijkt op slechts een klein stukje van heparan sulfaat, maar net iets anders is opgebouwd.”

De sprong wagen: een startup oprichten

Overkleeft en collega’s Vincent Lit en Gijs Ruijgrok besloten in 2024 de sprong te wagen. Ze richtten AVIGI Therapeutics op. “We hebben onze kennis vastgelegd in een patent, dat door de Universiteit Leiden aan Avigi is uitgelicentieerd, en zijn nu bezig met verschillende onderzoeken.”

Naast inhoudelijke uitdagingen bestaat er nog een ander groot obstakel. “De financieringskloof is misschien wel de grootste op dit moment.” De hoogleraar doelt op de kloof tussen universitair onderzoek en risicokapitaal, die met subsidies en investeringen moet worden overbrugd. In geneesmiddelonderzoek is dat een algemeen bekend probleem, omdat medisch onderzoek zo duur is. “De markt is bovendien relatief risico-avers—wie legt er in een vroeg stadium een paar miljoen op tafel, terwijl de kans bestaat dat een kandidaat-medicijn afvalt omdat er bijvoorbeeld teveel bijwerkingen optreden?”

Overkleeft weet maar al te goed hoe kostbaar zo’n onderzoekstraject kan zijn. Biotechbedrijf Azafaros heeft onlangs met succes een financieringsronde van €132 miljoen afgerond om zijn innovatieve therapieën voor zeldzame lysosomale opslagstoornissen verder te kunnen ontwikkelen. Het bedrijf bouwt voort op het onderzoek van Overkleeft zelf en zijn collega’s van de Universiteit Leiden en het Academisch Medisch Centrum Amsterdam.

AVIGI ontving in ieder geval ook al een eerste investering van UNIIQ: een investeringsfonds uit Zuid-Holland. 

Een drukke, veelbelovende toekomst

Los van investeerders: Overkleeft zelf ziet veel potentie in het kleine, synthetische molecuul. “Wat we nu weten, is dat onze remmer selectiever is dan andere klinisch geteste heparanase-remmers. Uit gepubliceerde muizenmodellen met metastaserende kankers blijkt ook dat onze remmer de tumorgroei net zo effectief blokkeert als een andere, veel bredere verbinding die al in fase 2 klinische studies is getest, maar meer bijwerkingen gaf.”

Daarnaast weten de onderzoekers dat het molecuul synergistisch werkt met bestaande kankermedicatie, zoals bij de ziekte van Kahler: een vorm van bloedkanker. In muizenmodellen bleek dat de combinatie van de nieuwe remmer met een proteasoomremmer — een middel dat al klinisch wordt gebruikt — sterker werkt dan beide middelen afzonderlijk.

“Dat is dus veelbelovend. Wat we nu nog moeten uitzoeken, is onder meer of onze verbinding niet toxisch is en of hij stabiel is in het bloed. En zo niet, kunnen we dat verbeteren? Dat hele traject ligt nu voor ons”, besluit de hoogleraar.