{"id":301743,"date":"2021-07-28T17:00:00","date_gmt":"2021-07-28T15:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/innovationorigins.com\/?p=301743"},"modified":"2021-07-28T17:00:00","modified_gmt":"2021-07-28T15:00:00","slug":"nanobodies-stoppen-sars-cov-2-und-dessen-neue-varianten","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/ioplus.nl\/archive\/de\/nanobodies-stoppen-sars-cov-2-und-dessen-neue-varianten\/","title":{"rendered":"Nanobodies stoppen Sars-CoV-2 und dessen neue Varianten"},"content":{"rendered":"\n

Wissenschaftler rund um die Welt forschen auf Hochtouren nach M\u00f6glichkeiten, die Verbreitung des SARS-CoV-2-Virus einzud\u00e4mmen und die Coronapandemie in den Griff zu bekommen. Und sie entdecken immer mehr potenzielle Wege, das Virus unsch\u00e4dlich zu machen. Nun haben Wissenschaftler des G\u00f6ttinger Max-Planck-Instituts f\u00fcr biophysikalische Chemie<\/a> und der Universit\u00e4tsmedizin G\u00f6ttingen<\/a> eine weitere, vielversprechende Methode entwickelt, die Viren auszuschalten, bevor sie sich im K\u00f6rper ausbreiten k\u00f6nnen. Sogenannte Nanobodies, die zudem kosteng\u00fcnstig produziert werden k\u00f6nnen, binden und neutralisieren das Virus bis zu 1.000-Mal besser als zuvor entwickelte Mini-Antik\u00f6rper.<\/p>\n\n\n\n

Normalerweise helfen Antik\u00f6rper unserem Immunsystem auf nat\u00fcrliche Weise, Krankheitserreger abzuwehren, indem sie an Viren binden und diese neutralisieren. Industriell hergestellte Antik\u00f6rper werden bereits zur Behandlung von Virenerkrankungen eingesetzt. Beispielsweise bei Hepatitis B oder Tollwut wirken sie dann wie ein Medikament und lindern Beschwerden und verk\u00fcrzen Krankheitsverl\u00e4ufe. Das Problem ist jedoch, dass eine Produktion von Antik\u00f6rpern so aufw\u00e4ndig und teuer ist, dass sie f\u00fcr eine Behandlung von COVID-19-Patienten nicht weltweit eingesetzt werden k\u00f6nnen. Die neu entwickelten Nanobodies k\u00f6nnten hier laut Aussagen der Forscher die L\u00f6sung sein.<\/p>\n\n\n\n

“Sie vereinen erstmals extreme Stabilit\u00e4t und h\u00f6chste Wirksamkeit gegen das Virus und dessen Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Varianten\u201c, betont Dirk G\u00f6rlich, Direktor am Max-Planck-Institut f\u00fcr biophysikalische Chemie. Auf den ersten Blick funktionieren die Nanobodies genauso wie die bereits verwendeten Antik\u00f6rper. Sie heften sich an die Bindedom\u00e4ne des Virus, blockieren sie und verhindern eine Infektion der Zellen. Gegen\u00fcber den herk\u00f6mmlichen Antik\u00f6rpern haben sie aber entscheidende Vorteile. “Unsere Nanobodies halten Temperaturen von 95\u00b0C aus, ohne zerst\u00f6rt zu werden oder Aggregate zu bilden\u201c, erkl\u00e4rt Matthias Dobbelstein, Professor und Direktor des Instituts f\u00fcr Molekulare Onkologie an der Universit\u00e4tsmedizin G\u00f6ttingen. “Das sagt uns zum einen, dass sie im K\u00f6rper lange genug aktiv bleiben k\u00f6nnten, um zu wirken. Zum anderen lassen sich temperaturstabile Nanobodies viel einfacher herstellen, verarbeiten und lagern.\u201c\u00a0<\/p>\n\n\n\n

“Nanobody-Dreierpack”<\/h3>\n\n\n\n

Bereits die einfachsten Mini-Antik\u00f6rper w\u00fcrden bis zu 1.000-Mal st\u00e4rker an das Spike-Protein binden als zuvor entwickelte Nanobodies gegen Covid-19, betonen die Wissenschaftler. Zudem w\u00fcrden sie sehr gut an die mutierten Rezeptor-Bindedom\u00e4nen der Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-St\u00e4mme binden. “Unsere einfachen Nanobodies eignen sich m\u00f6glicherweise daf\u00fcr, inhaliert zu werden, um so das Virus in den Atemwegen einzud\u00e4mmen\u201c, so Dobbelstein. “Da sie sehr klein sind, k\u00f6nnen sie zudem leicht ins Gewebe eindringen und das Virus direkt am Infektionsort an einer weiteren Ausbreitung hindern.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Um diese Bindungseffizienz noch weiter zu verbessern, verkn\u00fcpften die Forscher drei identische Nanobodies so miteinander, dass der entstandene “Nanobody-Dreierpack\u201c zur Symmetrie des Spike-Proteins \u2013 das aus drei identischen Bausteinen mit drei Bindedom\u00e4nen besteht \u2013 passt. “Wir b\u00fcndeln mit dem Dreierpack gewisserma\u00dfen die Kr\u00e4fte: Jeder der drei Nanobodies heftet sich idealerweise an eine der drei Bindedom\u00e4nen\u201c, sagt Thomas G\u00fcttler, Wissenschaftler in G\u00f6rlichs Team. “So entsteht eine praktisch irreversible Bindung. Der Dreierpack l\u00e4sst das Spike-Protein nicht wieder los und neutralisiert das Virus sogar bis zu 30.000-fach besser als die Einzel-Nanobodies.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Damit die Niere die Nanobodies nicht innerhalb weniger Stunden wieder ausscheidet, ist der Dreierpack gerade gro\u00df genug, damit er voraussichtlich im Blut bleibt und die Wirksamkeit durch die l\u00e4ngere Verweildauer im K\u00f6rper erh\u00f6ht wird.<\/p>\n\n\n\n

“Nanobody-Zweierpack”<\/h3>\n\n\n\n

Als weitere M\u00f6glichkeit koppelten G\u00f6rlich und sein Team jeweils zwei Nanobodies aneinander. Diese sollten das Spike gemeinsam binden, indem sie unterschiedliche Bereiche auf der Rezeptor-Bindedom\u00e4ne erkennen. “Die Bindung dieser ‘Tandems\u2018 ist so stark, dass sie sehr resistent gegen die nun allgegenw\u00e4rtigen Mutationen sind, mit denen sich das Virus dem Immunsystem zu entziehen versucht\u201c, erkl\u00e4rt Metin Aksu, ebenfalls wissenschaftlicher Mitarbeiter in G\u00f6rlichs Team.<\/p>\n\n\n\n

Das Gute an allen drei M\u00f6glichkeiten \u2013 der einfachen, sowie der Zweier- und Dreier-Kombination \u2013 war, dass schon geringste Mengen ausreichen, um das Virus zu stoppen. Dadurch w\u00fcrden nicht nur die Produktionskosten sinken, auch die Patienten w\u00fcrden durch einen Einsatz der Nanobodies als Therapeutikum weniger belastet.<\/p>\n\n\n\n

Alpakas als Schl\u00fcssel zum Erfolg<\/h3>\n\n\n\n

“Nanobodies stammen aus Alpakas und sind deutlich kleiner und einfacher aufgebaut als herk\u00f6mmliche Antik\u00f6rper\u201c, erkl\u00e4rt G\u00f6rlich. Um die Nanobodies gegen Sars-CoV-2 zu produzieren, wurde den drei Alpakas Britta, Nora und Xenia aus der Herde am G\u00f6ttinger Max-Planck-Institut mehrmals ein Teil des Spike-Proteins injiziert, woraufhin die Tiere Antik\u00f6rper gegen diesen Proteinteil bildeten. Im Anschluss an die letzte Injektion wurde den Alpakas Blut entnommen. Damit sei ihr Einsatz beendet gewesen, sagt G\u00f6rlich. Die weiteren Schritte seien mithilfe von Enzymen, Bakterien, sogenannten Bakteriophagen und Hefen erfolgt. “Die Belastung f\u00fcr unsere Tiere ist insgesamt sehr gering, vergleichbar mit einer Impfung und Blutuntersuchung beim Menschen.\u201c<\/p>\n\n\n\n

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Die drei Alpakastuten Britta, Nora und Xenia (von links nach rechts) lieferten die Baupl\u00e4ne f\u00fcr die Covid-19-Nanobodies. \u00a9 MPI f. biophysikalische Chemie\/ Carmen Rotte<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Das Blut der Alpakas lieferte den Forschern im n\u00e4chsten Schritt die Baupl\u00e4ne f\u00fcr rund eine Milliarde verschiedener Nanobodies, aus denen die Biochemiker mit Bakteriophagen die besten herausfischten. Diese wurden dann auf ihre Wirksamkeit getestet und “in mehreren Design-Zyklen immer weiter verbessert”. Ob und inwieweit die Nanobodies das Coronavirus neutralisierten, versuchten Forscherinnen um Dobbelstein herauszufinden, indem sie Virusinfektionen an Zellkulturen im Labor nachstellten. “Dabei schauen wir, welche Nanobodies verhindern, dass sich die Viren in Zellkulturen vermehren”, erl\u00e4utert Antje Dickmanns. “Indem wir die Nanobodies in vielen verschiedenen Verd\u00fcnnungen testen, finden wir heraus, welche Menge ausreicht, um diesen Effekt zu erzielen.\u201c Einige der Nanobodies seien wirklich beeindruckend, betont Dickmanns Kollegin Kim Stegmann. “Weniger als ein millionstel Gramm dieser Nanobodies in einem Liter Medium gen\u00fcgt, um eine Infektion vollst\u00e4ndig zu verhindern. Bei den Dreierpacks gen\u00fcgt sogar nochmals zwanzigmal weniger.\u201c<\/p>\n\n\n\n

Auch Mutationen kein Problem<\/h3>\n\n\n\n

Antik\u00f6rper, die Menschen durch eine Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus oder durch eine Impfung entwickeln, wirken ebenso wie bereits entwickelte therapeutische Antik\u00f6rper und Nanobodies nicht immer 100%ig gegen Mutationen. Der Grund ist, dass das Spike-Protein durch Mutation so ver\u00e4ndert ist, dass die Antik\u00f6rper das Virus nicht mehr neutralisieren k\u00f6nnen. Ganz anders die neuen Nanobodies. Obwohl die Alpakas mit einem Teil des Spike-Proteins des ersten bekannten Sars-CoV-2-Virus geimpft wurden, produzierte ihr Immunsystem auch Antik\u00f6rper, die gegen die Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Varianten des Virus. “Sollten sich unsere Nanobodies bei einer zuk\u00fcnftigen Variante als zu wenig wirksam erweisen, k\u00f6nnen wir die Alpakas erneut immunisieren. Da sie bereits gegen das Virus geimpft sind, w\u00fcrden sie sehr schnell ihre Antik\u00f6rper an die neuen Varianten anpassen\u201c, ist G\u00fcttler zuversichtlich.<\/p>\n\n\n\n

Impfung mit Nanobodies?<\/h3>\n\n\n\n

Als n\u00e4chstes wollen die G\u00f6ttinger Wissenschaftler die Nanobodies f\u00fcr den therapeutischen Einsatz vorbereiten. “Wir wollen die Nanobodies m\u00f6glichst schnell f\u00fcr den sicheren Einsatz als Wirkstoff testen, damit sie schwer Erkrankten zugutekommen sowie jenen, die nicht geimpft wurden oder keinen effektiven Impfschutz aufbauen k\u00f6nnen”, betont Dobbelstein.  Unterst\u00fctzt werden die Forscher dabei von Experten f\u00fcr Technologietransfer: Dieter Link (Max Planck Innovation), Johannes Bange (Lead Discovery Center, Dortmund) und Holm Keller (kENUP Foundation). Finanzielle Unterst\u00fctzung kommt von der Max-Planck-F\u00f6rderstiftung.<\/p>\n\n\n\n

Neben einem Weg zu einer potenziellen COVID-19-Therapie haben G\u00f6rlich und sein Team vielleicht sogar eine M\u00f6glichkeit zu einem neuen Impfstoff entdeckt. Spezielle Nanobodies erzwingen eine korrekte Faltung in Bakterien, blockieren aber nicht den entscheidenden Bereich des Spike-Proteins. So k\u00f6nnten potenziell Impfstoffe kosteng\u00fcnstig produziert und auch schnell an neue Virusvarianten angepasst werden. “Dass Nanobodies bei der Proteinfaltung helfen k\u00f6nnen, war bisher nicht bekannt und ist f\u00fcr die Forschung und pharmazeutische Anwendung \u00e4u\u00dferst interessant\u201c, sagt G\u00f6rlich.<\/p>\n\n\n\n

Titelbild<\/em><\/strong>: Zwei der neuentwickelten Nanobodies (blau und magenta) binden an die Rezeptor-Bindedom\u00e4ne (gr\u00fcn) des Coronavirus-Spike-Proteins (grau) und verhindern dadurch die Infektion mit Sars-CoV-2 und dessen Varianten. \u00a9 Max-MPI f. biophysikalische Chemie\/ Thomas G\u00fcttler<\/em> <\/p>\n\n\n\n

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